Com o objetivo de orientar a prática clínica sobre procedimentos complementares à fertilização in vitro, o grupo de trabalho de adds on da ESHRE publica suas recomendações. Nela, o composto do meio de transferência enriquecido com ácido hialurônico (HA) foi analisado.
EmbryoGlue é o nome comercial do meio enriquecido com ácido hialurônico da Vitrolife, o único com alta concentração de HA. Com base nos dados da revisão Cochrane, o uso de EmbryoGlue resultou em mais um nascido vivo para cada 14 transferências de embriões realizadas.
Human Reproduction, Volume 38, Edição 11, Novembro de 2023
Adição de Ácido Hialurônico aos meios de transferência
Recomenda-se a adição de ácido hialurônico ao meio de transferência. O monitoramento da taxa de gravidez múltipla ainda é recomendado.
O processo de implantação é constituído por aposição, adesão e invasão, envolvendo muitos fatores de sinalização e substâncias e é difícil saber o que está errado em um determinado paciente/ciclo.
Especula-se que a adição de compostos promovendo uma possível adesão (‘pegajosos’) ao meio de transferência poderia ajudar a apoiar o processo de implantação. Os potenciais compostos têm sido principalmente substâncias naturais, como albumina, fibrina, colágeno e hialuronano. No entanto, há uma carência de estudos que investiguem a correlação entre a secreção dessas substâncias nos pacientes e a falha de implantação. Além disso, vale a pena perguntar se as substâncias adicionadas externamente têm o mesmo efeito que as secretadas in vivo.
O ácido hialurônico é uma das principais macromoléculas presentes no trato reprodutivo feminino e estudos demonstram aumento de sua concentração no útero durante a implantação de embriões em humanos (Salamonsen et al., 2001). Além de ser um promotor da adesão célula a célula, o HA produz uma solução viscosa que se propõe atuar para inibir a expulsão de embriões (Stojkovic et al., 2002). Ele pode estar presente em meios de cultura em concentrações mais baixas, mas também pode ser usado em concentrações mais altas na transferência embrionária (ET).
O embrião é pré-incubado no meio de transferência enriquecido com ácido hialurônico (Embryoglue) por 10 minutos ou até 4 horas antes da transferência do embrião para o útero
Os estudos de eficácia dos compostos de adesão albumina, selante de fibrina e colágeno são escassos e nenhum encontrou evidências de aumento da implantação ou da taxa de nascidos vivos (LBR) (Menezo et al., 1989; Abou-Setta et al., 2014; Huang et al., 2016).
A mais recentre revisão Cochrane (Heymann et al., 2020) incluiu 26 RCTs e 6704 mulheres submetidas a reprodução assistida e comparou os meios de transferências embrionárias sem adição de ácido hialurônico, em uma concentração baixa (0,125 mg/mL) ou alta (1/4 0,5 mg/mL “funcional”). A qualidade geral das evidências dos estudos incluídos foi baixa a moderada, principalmente devido à imprecisão e/ou heterogeneidade. Em estudos com o nascido vivo como desfecho, foi encontrado um aumento na taxa de nascidos vivos (LBR) quando os meios de transferência com alta concentração de HA foram usados, em comparação com uma baixa concentração ou nenhuma adição (RR 1,21; CI 95% 1,1 a 1,70; 10 RCT; n 1/4 4066; I 2 1/4 33%; evidência de qualidade moderada; número necessário para tratar 14).
O aumento foi observado tanto nas transferências de embriões em estágio de clivagem quanto nas transferências de blastocistos, bem como em pacientes com bom e mau prognóstico. Em relação ao tempo de exposição, três dos oito estudos em que foram utilizados menos de 10 minutos de exposição não encontraram efeito significativo da adição de níveis elevados de HA. Observou-se uma ligeira redução no risco de aborto espontâneo (RR 0,82; CI 95% 0,67 a 1,00; 7 RCTs; n 1/4 3091; I 2 1/4 66%; evidência de baixa qualidade), mas esse resultado deve ser interpretado com cautela, pois é dominado pelos resultados atípicos de um único estudo (Heymann et al., 2020).
Alguns dos estudos incluíram transferências frescas e de embriões congelados-descongelados, no entanto, três estudos foram conduzidos apenas com ciclos de ET congelados (n 1/4 713), e esses estudos não mostraram evidências de um efeito benéfico. Isso foi apoiado por um RCT recente que incluiu 550 ciclos de ET congelados, onde Yung et al. (2021) não encontraram melhora na LBR com 0,5 mg/mL de HA em comparação com o meio de transferência padrão. Posteriormente, Heymann et al. (2022) resumiram os dados separadamente para ciclos de oócitos de doadoras e ciclos de oócitos autólogos e concluíram que, em ciclos de oócitos de doadores, a adição de HA mostrou pouco efeito sobre o LBR (RR 1,12; CI 95% 0,86 a 1,44; 2 RCT; n 1/4 317; I 2 1/4 50%; evidências de baixa qualidade) e tava de gestação clínica (CPR) (RR 1,06; CI 95% 0,97 a 1,28; 3 RCT; n 1/4 351; I 2 1/4 23%; evidência de baixa qualidade).
Especula-se que o uso de um composto de aderência poderia permitir a implantação de embriões de qualidade inferior e, assim, causar uma maior taxa de abortos espontâneos. No entanto, os resultados atuais não apóiam isso. Observou-se aumento da taxa de gestação múltipla (RR 1,45; CI 95% 1,24 a 1,70; 7 RCT; n 1/4 3337; I 2 1/4 36%; evidência de qualidade moderada), que foi atribuído à combinação da transferência de mais de um embrião e à presença de altas concentrações de HA no meio de transferência. Além dos abortos espontâneos, na análise Cochrane (Heymann et al., 2020), 2 RCTs relataram gravidez ectópica e malformações fetais. Os resultados combinados não mostraram evidências de aumento desses eventos adversos quando meios de transferência enriquecidos com HA foram usados (RR 0,86; CI 95%: 0,40 a 1,84; 3 RCT; n 1/4; 1487; I 2 1/4 0%; evidência de baixa qualidade).
Os dados atuais indicam que a adição de HA como composto de adesão em meios de transferência de embriões no tratamento de fertilização in vitro aumenta a taxa de nascidos vivos após novas transferências, sem efeito significativo nos resultados adversos. Nenhum efeito foi observado após ETs congelados e o aumento na taxa de gestações múltiplasapós o uso de meio de transferência suplementados com AH deve ser investigados mais a fundo.
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Os resultados do Embryoglue são ainda melhores em populações específicas, como em repetidas falhas de implantação e embriões de baixa qualidade, e pode ser uma possível alternativa para casos de síndrome de ovários policísticos (Kandari et al. 2019).
Conheça a experiência do Dr. Robert Greene, Medical Director Conceptions Reproductive Associates, USA apresentada durante o Congresso ASRM 2023.
Referência:
ESHRE Add-ons working group, K Lundin, J G Bentzen, G Bozdag, T Ebner, J Harper, N Le Clef, A Moffett, S Norcross, N P Polyzos, S Rautakallio-Hokkanen, I Sfontouris, K Sermon, N Vermeulen, A Pinborg, Good practice recommendations on add-ons in reproductive medicine, Human Reproduction, Volume 38, Issue 11, November 2023, Pages 2062–2104, https://doi.org/10.1093/humrep/dead184
