Pesquisa Brasileira com pacientes com câncer de mama submetidas a teste de múltiplos genes com sequenciamento de nova geração (NGS) identificou que o uso de testes genéticos que vão além do BRCA1 e BRCA2 quase dobrou a identificação de variantes ligadas ao alto risco de câncer de mama por causas hereditárias.
No Brasil, mais da metade dos genes mutados não BRCA1/2 (totalizam 47,7%), o que coincide com pesquisas em populações de outros países, porém o terceiro gene mais mutado se destaca por uma variante brasileira no gene TP53, responsável pela Síndrome de Li-Fraumeni.
A diversidade genética de variantes germinativas em genes de predisposição para câncer de mama é inexplorada em populações miscigenadas, que é o caso da população brasileira. Com esta premissa, neste estudo, 1663 brasileiros (99,2% mulheres e 0,8% homens) com câncer de mama foram submetidos a testes de painel multigênico hereditário (20-38 genes de suscetibilidade ao câncer). Os resultados foram comparados com 18.919 casos controle (indivíduos brasileiros, sequenciados como parte de vários testes genéticos específicos de doenças, excluindo amostras de casos de câncer).
Na amostra, o câncer de mama hereditário representou 2 entre 10 casos da doença, diferente do risco na população geral, que é 1 em cada 10 casos, devido a inclusão de pacientes mais jovens e com histórico familiar de câncer na família.
Os genes mais comumente mutados foram: BRCA1 (27,4%), BRCA2 (20,3%), TP53 (10,5%), MUTYH monoalélico (9,9%), ATM (8,8%), CHEK2 (6,2%) e PALB2 (5,1%). Vale destacar que o número de pacientes portadores da variante TP53 R337H é semelhante ao número de pacientes com BRCA1 c.5266dupC, que é a variante patogênica de BRCA1 mais prevalente no estudo.
Esses resultados confirmam que a herança do TP53 R337H contribui para um número significativo de casos de câncer de mama no Brasil. Esses achados reafirmam a necessidade de diretrizes diferenciadas para monitoramento e estratégias de redução de risco em pacientes com câncer de mama hereditário no Brasil.
A investigação da variante TP53 R337H nas pacientes brasileiras na pré-menopausa com diagnóstico de câncer de mama é essencial. Esses pacientes e seus familiares que carregam a mesma variante devem receber vigilância intensiva que inclui, pelo menos, ressonância magnética de corpo inteiro (RM) e RM do sistema nervoso central, conforme protocolo de Toronto50.
Além disso, a ressonância magnética de mama deve ser oferecida anualmente a partir dos 20 anos e mamografia anualmente a partir dos 30 anos. Para esses pacientes, a cirurgia de redução de risco do tipo (adeno)mastectomia bilateral deve ser discutida. Para pacientes com câncer de mama, a mastectomia deve ser a opção preferida na tentativa de evitar a radioterapia. No entanto, a radioterapia deve ser considerada quando o risco de lesão locorregional a recorrência é alta. Para tanto, é fundamental que seja ampliado no Brasil o acesso da população de risco ao teste de painel multigênico.
Variantes de significado incerto
O uso de painéis multigênicos, além de elevar a chance de obter o diagnóstico do risco do câncer hereditário, também aumenta a quantidade de variantes de significado incerto no resultado da análise genética, o que representa um grande desafio na interpretação de resultados para o clínico.
No entanto, é importante frisar que uma variante de significado incerto não deve gerar uma mudança no protocolo de tratamento, pois em grande medida, o avanço do entendimento de variantes de significado incerto são concluídos com a reclassificação das variantes para benignas.
Dr Rodrigo Guindalini
Oncologista clínico, oncogeneticista e consultor científico da Igenomix Brasil
